Szczegółowy sposób użycia programu jest dostępny (również w języku polskim) na stronie programu. Program podczas działania dokładnie skanuje system, usuwając automatycznie napotkane złośliwe oprogramowanie. Proces ten trwać może różnie w zależności od stopnia zawirusowania komputera i w jego trakcie dostrzec można różne dziwne zachowania (m.in. znikanie ikon z pulpitu, zmiana konfiguracji zegarka na pasku zadań itp.), nie należy się tym jednak przejmować – po zakończeniu pracy wszystko powinno wrócić do pierwotnego stanu.ComboFix to ingerencyjny mechanizm dezynfekcji. Dlatego nie zaleca się go używania niedoświadczonym użytkownikom do oczyszczanie dysku, bez nadzoru.
Główne kroki w celu przygotowania i uruchomienia programu:
- wyłączenie kolidujących programów (programów antywirusowych i emulatorów napędów)
- uruchomienie programu
- automatyczna aktualizacja
- automatyczne utworzenie punktu przywracania systemu i kopii rejestru Windows
- ewentualna instalacja Konsoli Odzyskiwania (tylko systemy Windows 2000/2003/XP)
- procedura skanująca
- przygotowanie i zapisanie logu w katalogu głównym partycji systemowej
Możliwe jest również wykonanie skryptu do programu kasującego foldery, pliki, usuwanie programów usługi oraz wpisy w rejestrze.
Po użyciu programu mogą wystąpić poniższe problemy:
- nieprzywrócenie połączenia z internetem
- dezaktywacja autoodtwarzania dysków (należy rozważyć pozostawienie, co zwiększa bezpieczeństwo systemu)
- usunięcie program do pobierania plików FlashGet